Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Тражента®

Торговое название

ТРАЖЕНТА®

Международное непатентованное название

Линаглиптин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – линаглиптин 5 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, коповидон, магния стеарат,

оболочка Опадрай® розовый 02F34337: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171),тальк, макрогол 6000, железа (III) оксид красный (Е 172).

Описание

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и гравировкой «D5» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Пищеварительный тракт и обмен веществ. Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДРР-4).

Линаглиптин.

Код ATХ A10BH05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика линаглиптина подробно описана у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами или пациентами препарат быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигаются через 1,5 часа. Концентрация линаглиптина в плазме снижается по трехфазной схеме при длительном конечном периоде полувыведения (конечный период полувыведения линаглиптина составляет более 100 часов),что, в основном обусловлено интенсивным, устойчивым связыванием линаглиптина с дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. После однократного приема линаглиптина в дозе 5 мг устойчивые концентрации препарата в плазме достигаются после третьей дозы, при этом величина AUC (площадь под кривой «концентрация–время») линаглиптина в плазме повышается примерно на 33% по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации фармакокинетических параметров для AUC линаглиптина были небольшими (12,6% и 28,5%).

Фармакокинетика линаглиптина нелинейна, общее значение AUC линаглиптина в плазме увеличивается менее дозозависимо, чем несвязанный AUC, увеличивающийся пропорционально дозы. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых людей и пациентов с СД 2 типа была сходной.

Всасывание: абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает время достижения Сmax на 2 часа и приводит к снижению Сmax на 15%, но не оказывает влияния на AUC0-72 ч. Клинически существенного изменения Сmax и Тmax нет, следовательно линаглиптин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение: средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 5 мг внутривенно составляет примерно 1110 литров, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата и снижается от 99% при 1 нмоль/л до 75-89% при ≥ 30 нмоль/л, что указывает на насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях линаглиптина и полном насыщении DPP-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не DPP-4),а 30-20% в плазме в свободном состоянии.

Метаболизм: после перорального приема [14C]-меченого линаглиптина 10 мг приблизительно 5% радиоактивного вещества выводилось с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Обнаружен один из основных метаболитов с относительным воздействием 13,3% линаглиптина в равновесном состоянии, который являлся фармакологически неактивным и, таким образом, не участвовал в DPP-4-ингибиторной активности линаглиптина в плазме.

Выведение: метаболизируется незначительная часть поступившего в организм препарата. Преимущественный путь выведения через кишечник около 80% и 5% линаглиптина экскретируется с мочой в течение 4 дней после получения дозы. Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Для оценки фармакокинетики линаглиптина (в дозе 5 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности провели открытое исследование с использованием многократных доз. В исследовании участвовали пациенты с почечной недостаточностью, подразделяемой по клиренсу креатинина на легкую (от 50 до < 80 мл/мин),умеренную (от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелую (< 30 мл/мин),а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе. Кроме того, пациентов с СД 2 типа и тяжелым нарушением функции почек (< 30 мл/мин) сравнивали с пациентами с СД 2 типа и нормальной функцией почек. Клиренс креатинина измерялся по результатам анализа образца суточной мочи или рассчитывался по содержанию креатинина в сыворотке крови с помощью формулы Кокрофта-Голта. КлКр = (140 - возраст) х вес / 72 х креатинин в сыворотке крови (x 0,85 для женщин),где возраст представлен в годах, вес - в килограммах, а креатинин в сыворотке крови - в мг/дл. При нарушении функции почек средней степени тяжести наблюдалось умеренное повышение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению с контролем). Воздействие на пациентов с СД 2 типа и тяжелым нарушением функции почек было повышено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 типа и нормальной функцией почек. Прогнозируемые значения равновесной AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывали на воздействие, сопоставимое с воздействием на пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Кроме того, линаглиптин не должен выводиться в терапевтически значимой степени за счет гемодиализа или перитонеального диализа. Таким образом, необходимость в корректировке дозы линаглиптина у пациентов с любой степенью почечной недостаточности отсутствует.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (в соответствии с классификацией Чайлда-Пью),не страдающих сахарным диабетом, средние AUC и Cmax линаглиптина были аналогичны соответствующим показателям у здоровых субъектов после введения многократных доз линаглиптина 5 мг. Корректировка дозы линаглиптина для пациентов с диабетом, страдающих нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени, не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)

ИМТ пациента не является основанием для корректировки дозы. ИМТ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа. Клинические исследования, проведенные до получения регистрационного удостоверения, охватывали пациентов с ИМТ до 40 кг/м2.

Пол

Пол пациента не является основанием для корректировки дозы. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациентов до 80 лет не является основанием для корректировки дозы, поскольку возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа в исследованиях фазы I и II. Концентрация линаглиптина в плазме пожилых субъектов (в возрасте 65–80 лет, возраст самого старого пациента составлял 78 лет) была сопоставима с таковой у субъектов более молодого возраста.

Пациенты детского возраста

Изучали фармакокинетику и фармакодинамику линаглиптина в дозе 1 и 5 мг у детей и подростков с СД 2 типа в возрасте от 10 до 18 лет. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические реакции соответствовали таковым у взрослых субъектов. Доза линаглиптина, равная 5 мг, превосходила дозу в 1 мг по ингибированию ДПП-4 в остаточной концентрации (72 в сравнении с 32%, p = 0,0050) и отмечалось снижение  скорректированного среднего изменения HbA1c в количественном выражении относительно исходного уровня (-0,63 в сравнении с -0,48%, статистически незначимое). В связи с ограниченным количеством данных результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Раса

Расовая принадлежность пациента не является основанием для корректировки дозы. Расовая принадлежность пациентов (европеоидного, латиноамериканского, негроидного и монголоидного происхождения) не оказывала явного влияния на концентрации линаглиптина в плазме, по результатам совокупного анализа имеющихся фармакокинетических данных. Кроме того, было установлено, что фармакокинетические характеристики линаглиптина аналогичны у здоровых субъектов из Японии, Китая, а также у субъектов-европеоидов.

Фармакодинамика

Линаглиптин является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидил пептидаза 4, код EC 3.4.14.5),который участвует в инактивации гормонов инкретинов–глюкагоно–подобного пептида-1(GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после приема пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез и секрецию инсулина панкреатическими бета-клетками при нормальных и повышенных показателях глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени.

Линаглиптин эффективно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровня инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и снижает секрецию глюкагона, улучшая гомеостаз глюкозы.

Линаглиптин селективно связывается с DPP-4, in vitro его селективность превосходит селективность в отношении DPP-8 или активность в отношении DPP-9 более чем в 10 000 раз.

Клиническая эффективность и безопасность

Для оценки эффективности и безопасности линаглиптина провели 8 рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ІІІ. Снижение  гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) было аналогичным в различных подгруппах, в том числе выделенных по полу, возрасту, нарушениям функции почек. В данных исследованиях принимали участие пациенты в возрасте 65 лет и старше, принимавших линаглиптин. В исследованиях на линаглиптин также принимали участие 1238 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 143 пациента с почечной недостаточностью умеренной степени. При приеме один р/сут. линаглиптин приводил к клинически значимому улучшению гликемического контроля при отсутствии клинически индексу массы тела (ИМТ). Повышенный исходный уровень HbA1c ассоциировался с более выраженным снижением уровня HbA1c. При анализе совокупных данных наблюдалось значительное отличие в степени снижения HbA1c между пациентами монголоидной расы (0,8%) и европеоидами (0,5%).

Монотерапия линаглиптином у пациентов, которым противопоказан прием метформина

Применение линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день приводило к значительному уменьшению гликилированного гемоглобина A1c (HbA1c) на - 0,69% по сравнению с плацебо, у пациентов с исходным уровнем HbA1c примерно 8%. Линаглиптин также приводит к существенному уменьшению уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) и через 2 часа после приема пищи (ГПП). Частота развития гипогликемии, наблюдавшейся у пациентов, получавших линаглиптин или плацебо, была сходной.

Эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином оценивалась у пациентов с противопоказаниями к метформину из-за непереносимости или почечной недостаточности.

При лечении линаглиптином наблюдалось значимое улучшение уровня HbA1c на - 0,57% по сравнению с плацебо, у пациентов с исходным уровнем HbA1c примерно 8,09%. Линаглиптин продемонстрировал существенное уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН),по сравнению с плацебо. Частота гипогликемии, наблюдавшейся у пациентов, получавших линаглиптин или плацебо, была сходной.

Терапия линаглиптином в качестве вспомогательного препарата в комбинации с метформином

Линаглиптин приводил к снижению на - 0,64% HbA1c по сравнению с плацебо; средняя исходная величина HbA1c составляла 8%.

Линаглиптин существенно уменьшал уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН),по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии, наблюдавшейся у пациентов, получавших линаглиптин или плацебо, была сходной.

Линаглиптин в качестве дополнения к терапии комбинации метформина с производными сульфонилмочевины

Для оценки эффективности и безопасности линаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо у пациентов, демонстрировавших недостаточный ответ на комбинированную терапию метформином и сульфонилмочевиной. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение –0,62 % по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,14%. Линаглиптин также более эффективно способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме, измеряемого натощак, и постпрандиального уровня глюкозы, измеряемого через 2 часа после приема пищи, по сравнению с плацебо.

Линаглиптин в качестве дополнения к терапии комбинации метформина с эмпаглифлозином

У пациентов с неадекватным контролем при лечении метформином и эмпаглифлозином (10 мг (n = 247) или 25 мг (n = 217)) 24-недельное лечение с применением 5 мг линаглиптина в качестве вспомогательного препарата привело к снижению скорректированного среднего значения HbA1c относительно исходного уровня на –0,53% (значимое отличие от группы, получавшей в качестве вспомогательного препарата плацебо, –0,32% (95% ДИ –0,52, –0,13)) и на –0,58% (значимое отличие от группы, получавшей в качестве вспомогательного препарата плацебо, –0,47% (95% ДИ –0,66, –0,28)) соответственно. При лечении линаглиптином в дозировке 5 мг статистически значимо большее количество пациентов с исходным HbA1c ≥ 7,0% достигло целевого уровня HbA1c < 7% по сравнению с результатами группы, получавшей плацебо.

Линаглиптин в качестве вспомогательного препарата в терапии с инсулином

Эффективность и безопасность 5 мг линаглиптина в сочетании только с инсулином или с комбинацией инсулин плюс метформин и/или пиоглитазон оценивались в течение 24 недель. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (–0,65% по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,3%. Линаглиптин также приводил к существенному уменьшению уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) и достижению целевого значения HbA1c <7.0% по сравнению с плацебо. Эти изменения достигались при стабильной дозе инсулина 40,1 МЕ. Значимые различия массы тела между группами отсутствовали. Влияние на липиды плазмы крови было незначительным. Частота гипогликемии, наблюдавшейся у пациентов, получавших линаглиптин или плацебо, была сходной (линаглиптин – 22,2%, плацебо – 21,2%).

Данные 24-месячного применения линаглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину по сравнению с глимепиридом  

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности в комбинированной терапии линаглиптина в дозе 5 мг или глимепирида в средней дозе 3 мг у пациентов с недостаточным гликемическим контролем при монотерапии метформином среднее снижение уровня HbA1c составляло -0,16% для линаглиптина (средний исходный уровень HbA1c 7,69%) и -0,36% для глимепирида (средний исходный уровень HbA1c 7,69%),при среднем различии 0,20% (97,5% ДИ: 0,09, 0,299). Частота возникновения гипогликемии в группе, принимавшей линаглиптин (7,5%),была значительно ниже, чем в группе, принимавшей глимепирид (36,1%). У пациентов, принимавших линаглиптин, наблюдалось значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем, в отличие от значительного увеличения массы тела у пациентов, принимавших глимепирид (-1,39 по сравнению с +1,29 кг).

Линаглиптин в качестве вспомогательной терапии у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, данные 12-недельного плацебо-контролируемого исследования (стабильная фоновая терапия) и 40-недельного плацебо-контролируемого расширенного исследования (корректируемая фоновая терапия)

Эффективность и безопасность линаглиптина также оценивалась по сравнению с плацебо у пациентов с СД 2 типа с почечной недостаточностью тяжелой степени и фоновая гликемическая терапия оставалась неизменной. Большинство пациентов (80,5 %) получали в качестве фоновой терапии инсулин отдельно или в сочетании с другими пероральными противодиабетическими препаратами, такими как сульфонилмочевина, глинид и пиоглитазон. Далее последовал контрольный 40-недельный период лечения, во время которого была разрешена корректировка противодиабетического фонового препарата. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение по сравнению с плацебо через 12 недель составило -0,59%); среднее исходное значение HbA1c составляло 8,2%). Различие уровня HbA1c по сравнению с плацебо составляло 0,72% через 52 недели. Значимые различия массы тела между группами отсутствовали. Частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших линаглиптин, была выше, чем в группе плацебо, в связи с увеличением количества бессимптомных гипогликемических событий. Различие по тяжелым гипогликемическим событиям между группами отсутствовало.

Применение линаглиптина у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥70 лет) с СД 2 типа

Эффективность и безопасность линаглиптина у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 70 лет) с СД 2 типа оценивалась в течение 24 недель.  Пациенты в качестве фоновой терапии получали метформин и/или производные сульфонилмочевины и/или инсулин. В течение первых 12 недель дозы фоновых антидиабетических препаратов сохранялись стабильными, после чего разрешалась их коррекция. Через 24 недели линаглиптин приводил к существенному улучшению HbA1c (изменение по сравнению с плацебо составило -0,64%; среднее исходное значение HbA1c составляло 7,8%. Линаглиптин более эффективно способствовал нормализации уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) по сравнению с плацебо. Значимые межгрупповые различия в отношении массы тела отсутствовали.

Риски со стороны сердечно-сосудистой системы

В ходе проспективного метаанализа данных о независимо оцениваемых событиях со стороны сердечно-сосудистой системы, полученных в результате проведения 19 клинических исследований (продолжительностью от 18 недель до 24 месяцев),в которых принимали участие  пациенты с СД 2 типа, лечение линаглиптином не было ассоциировано с повышением рисков со стороны сердечно-сосудистой системы. Первичные конечные точки, к которым относились смертельный исход в связи с сердечно-сосудистым заболеванием или время до первого смертельного исхода в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией, отмечались незначительно меньше в группе, получавшей линаглиптин, по сравнению с активным препаратом сравнения и плацебо (отношение рисков 0,78 (95% ДИ 0,55; 1,12)). В целом при приеме линаглиптина наступило 60 первичных событий, а при приеме препаратов сравнения — 62. На сегодняшний день отсутствуют доказательства наличия повышенного риска со стороны сердечно-сосудистой системы, однако число событий, наступивших в ходе клинических исследований, не позволяют сделать однозначные выводы. Тем не менее, события со стороны сердечно-сосудистой системы были аналогичны в группах, получавших линаглиптин, и в группах, получавших плацебо (1,03% при приеме линаглиптина против 1,35% при приеме плацебо).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представить результаты исследований линаглиптина в одной или нескольких подгруппах популяции детей с СД 2 типа (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Препарат ТРАЖЕНТА показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа как дополнение к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

Монотерапия

-    при непереносимости метформина или при наличии противопоказаний к его применению вследствие почечной недостаточности.

Комбинированная терапия

-      в комбинации с другими противодиабетическими лекарственными препаратами, в том числе с инсулином, пациентам с недостаточным гликемическим контролем

Имеющиеся данные о различных комбинациях см. в разделах «Фармакодинамика», «Особые указания», «Лекарственные взаимодействия».

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 5 мг линаглиптина (1 таблетка) один раз в сутки. При назначении линаглиптина в комбинации с метформином, доза метформина должна поддерживаться, а линаглиптин принимают в качестве сопутствующего препарата.

При применении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется, однако достаточный клинический опыт в отношении таких пациентов отсутствует.

Пациенты пожилого возраста

На основании возраста необходимости в коррекции дозы нет. Клинических данных у пациентов старше 80 лет недостаточно, поэтому необходимо проявлять осторожность при назначении в данной группе пациентов.

Дети

Эффективность и безопасность применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат ТРАЖЕНТА принимается внутрь, независимо от времени и приема пищи. В случае пропуска, препарат следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

Побочные действия

Табличный список нежелательных реакций

Из-за влияния фоновой терапии на нежелательные реакции (например, на гипогликемию) нежелательные реакции анализировались и отображались на основании соответствующих режимов лечения (монотерапия, вспомогательный препарат при терапии метформином, вспомогательный препарат при комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной, а также вспомогательный препарат при терапии инсулином).

Плацебо-контролируемые исследования включают исследования, в которых линаглиптин назначался в качестве:

-         краткосрочной монотерапии в течение не более 4 недель;

-         монотерапии в течение ≥ 12 недель;

-         вспомогательного препарата при терапии метформином;

-         вспомогательного препарата при комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной;

-         вспомогательного препарата при комбинированной терапии метформином и эмпаглифлозином;

-         вспомогательного препарата при терапии инсулином совместно с метформином или без него.

Нежелательные реакции перечислены в порядке убывания абсолютной частоты. Частоты заданы как «очень часто» (1/10); «часто» (от 1/100 до < 1/10); «нечасто» (от 1/1000 до < 1/100); «редко» (от 1/10 000 до < 1/1000); «очень редко» (< 1/10 000),«неизвестно» (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Класс системы органов /

Нежелательная реакция

Линаглиптин (монотерапия)

Линаглиптин + метформин

Линаглиптин + метформин + производные сульфонилмо-чевины

Линаглиптин + инсулин

Линаглиптин + метформин + эмпагли-флозин

Инфекционные и паразитарные заболевания

Назофарингит

нечасто

нечасто

неизвестно

нечасто

неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (например, гиперреактивность бронхов)

нечасто

нечасто

нечасто

нечасто

неизвестно

Нарушение со стороны метаболизма и питания

Гипогликемия

очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель

нечасто

нечасто

неизвестно

нечасто

неизвестно

Нарушения со стороны ЖКТ

Панкреатит

неизвестно

неизвестно

неизвестно

нечасто

неизвестно

Запор

нечасто

Язвенный стоматит*

Нарушения со стороны кожных покровов

Ангионевротический отёк*

редко

редко

редко

редко

Крапивница*

редко

редко

редко

редко

Сыпь*

нечасто

нечасто

нечасто

нечасто

Буллёзный пемфигоид (пузырчатка)*

неизвестно

неизвестно

неизвестно

неизвестно

Изменения лабораторных показателей

Повышенный уровень амилазы

редко

нечасто

нечасто

неизвестно

неизвестно

Повышенный уровень липазы**

часто

часто

часто

часто

часто

*на основании опыта пострегистрационного применения

** при повышении уровня липазы > 3xВГН, наблюдавшемся в клинических исследованиях

Сообщения о непредвиденных нежелательных реакциях, полученных в ходе пострегистрационного опыта применения, имеют большое значение. Они необходимы для дальнейшего мониторинга соотношения «польза/риск» для лекарственного препарата. Просим работников здравоохранения сообщать о любых непредвиденных нежелательных реакциях.

Противопоказания

-      сахарный диабет 1 типа

-      диабетический кетоацидоз

-      повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

-      беременность, период лактации

-      детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Оценка взаимодействий іn vitro.

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4 (изофермент CYP),обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать CYP3A4 за счет своего механизма действия, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов CYP.

Линаглиптин является субстратом для гликопротеина-P и ингибирует (в небольшой степени) опосредуемый гликопротеином-P транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать в лекарственное взаимодействие с другими субстратами для P-gp считается маловероятной.

Оценка взаимодействий іn vivo.

Действие других лекарственных средств на линаглиптин

Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о низком риске клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Рифампицин. Многократное применение линаглиптина 5 мг и рифампицина приводило к снижению AUC и Cmax линаглиптина в стационарный период фармакокинетики соответственно на 39,6% и 43,8% и к снижению ингибирования базальной активности DPP-4 примерно на 30%. Клиническая эффективность линаглиптина, применяющейся в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере. Совместное введение с другими сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A4, например карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином не изучалось.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь) увеличивало AUC и Cmax линаглиптина, примерно в два и три раза соответственно. Несвязанная концентрация, которая обычно составляет 1 % от терапевтической дозы линаглиптина, увеличилась в 4-5 раз после совместного назначения ритонавира. Имитация равновесной концентрации линаглиптина в плазме с ритонавиром или без него показала, что увеличение воздействия не связано с повышенным накоплением. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому клинически существенные взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидаются, и изменений дозирования не требуется.

Метформин. Комбинированная терапия метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в высшей терапевтической дозе (10 мг 1 раз в день) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина.

Производные сульфонилмочевины. Комбинированная терапия линаглиптина внутрь (5 мг) и однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурид) не изменяет устойчивое состояние фармакокинетики линаглиптина.

Воздействие линаглиптина на другие лекарственные препараты

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, варфарина, дигоксина или оральных контрацептивных препаратов; таким образом, имеются данные исследований in vivo, говорящие о низкой способности данного препарата к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеином и субстратами транспортеров органических катионов (ТОК).

Метформин. Совместное применение многократных суточных доз линаглиптина 10 мг и метформина (субстратом ТОК) 850 мг не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики метформина.

Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспортных молекул органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Совместное применение многократных пероральных доз линаглиптина 5 мг и однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурид) приводило к клинически несущественному снижению AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что препарат ТРАЖЕНТА не является ингибитором CYP2C9. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом),которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Дигоксин. Многократное применение линаглиптина в дозе 5 мг в сутки и дигоксина в дозе 0,25 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором опосредованного P-гликопротеином транспорта in vivo.

Варфарин. Многократное применение линаглиптина в дозе 5 мг в сутки, не изменяло фармакокинетику однократной дозы S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9.

Симвастатин. Многократные суточные дозы линаглиптина оказывали незначительное влияние на фармакокинетику симвастатина (чувствительного субстрата CYP3A4). После ежедневного приема линаглиптина в высшей терапевтической дозе 10 мг и симвастатина 40 мг в течение 6 дней, AUC симвастатина увеличилась на 34%, а Cmax в плазме на 10 %.

Оральные контрацептивные препараты

• Доставка курьером аптеки (г. Алматы)
• Доставка через Kazpost (по РК)

• Карточкой VISA, MasterCard любого банка
• Наличными