Торговое название

Ксарелтоâ

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный 2,5 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910),лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа (ІІІ) оксид желтый (Е172),гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910),макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)),титана диоксид (Е171).

Описание

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с треугольником и маркировкой «2.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Кровь и кроветворение. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ В01AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема дозы 2,5 мг высокая (80-100%),независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана 2,5 мг. Таблетки ривароксабан 2,5 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме доз до 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент, %) в пределах 30–40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Cледует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с сывороточным альбумином – основным связывающим компонентом. Объем распределения – средний; Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от принятой дозы) – с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Остальная треть принятой дозы выводится с почками в неизмененном виде, главным образом путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется посредством системы цитохрома CYP3A4, CYP2J2 и механизмами, не зависимыми от этой системы. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные мостики.

Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков: Р-gp (гликопротеин Р) и Bcrp (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, не имеющим значимых или активных циркулирующих метаболитов в плазме. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4.5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет 5–9 часов у молодых лиц и 11–13 часов у пожилых лиц.

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; средняя AUC приблизительно в 1,5 раза больше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2,3 раза, а свободная АUC – в 2,6. У этих пациентов так же отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью. Данные для больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У больных с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин),умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC),соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У больных с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, принимающих ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки для профилактики атеротромботических событий после острого коронарного синдрома, средняя геометрическая концентрация (90% прогностический интервал) через 2-4 часа и около 12 часов после приема препарата (максимальная и минимальная концентрации, приблизительно рассчитанные в период приема) составила 47 (13-123) и 9.2 (4.4-18) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия у пациентов

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими ФД показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ),активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ),Heptest) оценивалась после назначения широкого диапазона доз 5–30 мг 2 раза в сутки. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью Емакс. В отношении ПВ линейная модель отрезков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемого реагента для определения ПВ, уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил 3-4 секунд/(100 мкг л).

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, тесно коррелирующее с концентрациями в плазме, при использовании реагента Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.

Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора.

Показания к применению

- профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов  после острого коронарного синдрома (ОКС),протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами – клопидогрелем или тиклопидином.

- профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Способ применения и дозы

Способ применения

Для приема внутрь

Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки Ксарелто® не следует делить с целью приема сниженной дозы.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто® можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку Ксарелто® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто® следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелтоâ 2,5 мг 2 раза в сутки.

Дозировка

Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС)

Пациентам, принимающим Ксарелтоâ 2,5 мг 2 раза в сутки, так же следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг в комбинации с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических событий и кровотечений. Лечение должно продлеваться на период более 12 месяцев в индивидуальном порядке, поскольку опыт применения до 24 месяцев ограничен.

Лечение Ксарелтоâ 2,5 мг должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ксарелто® следует не ранее чем через 24 часа после поступления пациента в стационар и когда терапия парентеральными антикоагулянтами, как правило, прекращается.

Профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА)

Пациентам, принимающим Ксарелтоâ 2,5 мг 2 раза в сутки, так же следует принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг.

Проводимое лечение следует регулярно оценивать в индивидуальном порядке у каждого пациента с точки зрения баланса между рисками развития ишемических событий и кровотечений.

У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии.

Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось.

Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг один раз в день может быть начато в любое время.

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ксарелто® 2.5 мг в следующее запланированное время приема. Нельзя принимать двойную дозу в случае пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® на АВК, Ксарелто® следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ксарелто® следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто®.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные клинические данные о применении Ксарелтоâ у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе больных. Применение Ксарелтоâ не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Не требуется коррекция дозы Ксарелтоâ у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.

Печеночная недостаточность

Применение Ксарелтоâ противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента.

Масса тела

Не требуется коррекции дозы.

Пол

Не требуется коррекции дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Побочные действия

Обобщенные данные о частоте побочных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте.

Часто (от ≥1/100 до <1/10):

- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

- головокружение, головная боль

- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

- артериальная гипотензия, гематома

- носовое кровотечение, кровохарканье

- десневое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение),боли в области желудочно-кишечного тракта и животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА

- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда),сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния

- боли в конечностяхА

- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия B),почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)А

- лихорадкаА, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению)

- повышение уровня трансаминаз

- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны),кровоподтек, выделения из раныА

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100):

- тромбоцитоз (в том числе повышенное число тромбоцитов)А

- тромбоцитопения

- аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический  отек

- внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

- тахикардия

- сухость во рту

- нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТА) в крови

- крапивница

- гемартроз

- плохое самочувствие, в том числе недомогание

- повышение уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ)А, липазыА, амилазыА

Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

- желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него),холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение

- кровоизлияние в мышцы

- локальный отекА

- сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась  как  «нечастые»  при  профилактике  атеротромботических  событий  у  пациентов  после  острого  коронарного  синдрома  (после  чрезкожного  вмешательства  на  коронарных  сосудах))

Очень редко (<1/10000):

- анафилактические реакции, включая анафилактический шок

- синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром  

С неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным):

- компартмент-синдром вследствие кровотечения

 - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии

А наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов

B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет

Описание некоторых побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто®, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ксарелто® в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.

При применении Ксарелто® вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это способствует непрерывному мониторингу баланса польза/риск лекарственного препарата.

Обо всех подозреваемых нежелательных реакциях следует сообщать согласно рекомендациям Национального Центра Экспертизы ЛС, ИМТ и МТ Министерства Здравоохранения Республики Казахстан, размещенным на портале Центра по эл. адресу http://www.dari.kz

Противопоказания

- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата

- активное клинически значимое кровотечение

- нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.

- сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ),низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.),производные гепарина (фондапаринукс и т.д.),пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.),за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

- сопутствующая антитромбоцитарная терапия ОКС у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку

- сопутствующая терапия ИБС/ЗПА ацетилсалициловой кислотой у пациентов, перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также любой инсульт в течение месяца

- заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.

- беременность и период грудного вскармливания

- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение Ксарелтоâ и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелтоâ в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Смакс Ксарелто® в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки),который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки),умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Смакс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки),считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто®.

Взаимодействие с антикоагулянтами

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® совместно с другими антикоагулянтами.

Взаимодействие с НПВС/ингибиторами агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто® 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг),однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12),в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто®.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто®), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и Ксарелто® не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение Ксарелто® и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать Ксарелто® совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4),дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто® не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ксарелто® с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

• Доставка курьером аптеки (г. Алматы)
• Доставка через Kazpost (по РК)

• Карточкой VISA, MasterCard любого банка
• Наличными