ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Депакин® Хроно

Торговое название

Депакин® Хроно

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ
Вальпроевая кислота

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, делимые, 300 мг

СОСТАВ
Одна таблетка содержит

активные вещества: натрия вальпроат              199.8 мг

                                     вальпроевая кислота 87.0 мг, (что соответствует 300

                                     мг натрия вальпроата

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, этилцеллюлоза, сахарин

натрия, кремния диоксид коллоидный.

состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171),полиакрилатная дисперсия 30%.

ОПИСАНИЕ
Продолговатые  таблетки,             покрытые  пленочной  оболочкой  почти  белого цвета, с разделительной риской.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные.

Вальпроевая кислота. Код АТХ                      N03AG01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакокинетика
Биодоступность вальпроата в крови при пероральном приёме близка к 100%.

Препарат  распределяется  большей  частью  в  системный  кровоток  и  во

внеклеточную        жидкость.        Вальпроат        проникает  в          цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга.      Период полувыведения составляет 15 - 17 ч. Для терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация в сыворотке крови 40–50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40–100 мг/л. Если требуется  более  высокая  плазменная  концентрация,  необходимо  взвесить пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно, дозозависимых. Несмотря на это, при концентрации, сохраняющейся на уровнях выше 150 мг/л, дозу необходимо снизить. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается за 3-4 дня. Связывание с белками крови является дозозависимым и   насыщаемым. Вальпроат     подвергается      метаболизму    глюкурон- конъюгацией         и                      бета-окислением,       затем выводится,   преимущественно с мочой. Может подвергаться диализу, однако, гемодиализ эффективен только в  отношении  свободной  фракции  вальпроата  в  крови  (примерно  10%). Вальпроат не индуцирует ферменты, вовлечённые в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических средств он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген-прогестагены и пероральные антикоагулянты. При сравнении с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах  характерно   исчезновение  периода  запаздывания  при  всасывании, пролонгированное  всасывание,  идентичная  биодоступность,  более  низкие общая максимальная концентрация и плазменная концентрация свободного вещества (Сmах  ниже, примерно, на 25% с относительно стабильным плато через 4–14 часов после введения); этот эффект «сглаживания максимума» обеспечивает более               постоянную            и    более     равномерно           распределённую концентрацию  вальпроевой  кислоты  на  протяжении  24-часового  периода: после введения одной и той же дозы дважды в день амплитуда колебаний плазменных  концентраций  снижается  наполовину,  линейная  зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена.

Фармакодинамика
Депакин® Хроно  действует  преимущественно                 на  центральную  нервную

систему.  Противосудорожное  действие  Депакина® Хроно  проявляется  в

отношении       разнообразных        типов     судорожных       припадков      эпилепсии      у человека.

Депакин® Хроно  обладает  двумя  типами  противосудорожного  действия:

первый     тип     является      непосредственным         фармакологическим         эффектом, связанным с концентрациями Депакина®  Хроно в плазме и тканях головного

мозга, второй тип действия непрямой и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК),который повышается после применения Депакина® Хроно.

Депакин® Хроно  снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением ее медленно-волнового компонента.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
-     лечение эпилепсии  у взрослых  и  детей  в качестве монотерапии или   в

комбинации с другими антиэпилептическими средствами как при генерализованных припадках (клонические, тонические, тоно-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто),так и фокальной эпилепсии (фокальные припадки с вторичной генерализацией или без неё)

-         лечение у взрослых маниакального синдрома при биполярных расстройствах и профилактика рецидивов, маниакальные эпизоды при которых поддавались лечению Депакином Хроно.

Способ применения и дозы
Депакин® Хроно представляет собой лекарственную форму с пролонгированным    высвобождением    Депакина,    которая    приводит    к

снижению пиковых концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток.

Учитывая дозировку данного лекарственного препарата, он предназначен только для взрослых и детей весом более 17 кг.

Данная лекарственная форма не подходит для детей младше 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Для детей в возрасте младше 11 лет из пероральных лекарственных форм подходят сироп, пероральный раствор и гранулы с пролонгированным высвобождением.

Дозировка

Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до оптимальной дозы (см. ниже «Начало лечения»).

Средняя  суточная  доза  составляет  20  -  30  мг/кг.  Тем  не  менее,  если

эпилептические припадки не поддается контролю при таких дозах, их можно повышать, при этом пациенты должны находиться под тщательным контролем.

Для младенцев и детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки. Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки. Для пожилых пациентов дозу следует устанавливать, учитывая контроль эпилептических

припадков.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного; тем не менее, следует принимать во внимание значительную межиндивидуальную чувствительность к вальпроату.

Четкая взаимосвязь между суточной дозой, концентрациями препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом установлена не была: дозировка  определяется,  главным  образом,  на  основе  ответа  пациента  на

лечение.

Определение уровней вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилептические припадки не поддаются контролю или есть подозрение на побочные эффекты. Эффективный терапевтический диапазон обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Способ применения

Для приема внутрь.

Данный лекарственный препарат принимается каждый день в виде 1 или 2 разделенных доз, предпочтительно во время еды.

При хорошо контролируемой эпилепсии возможно применение в качестве однократной суточной дозы.

Таблетки следует проглатывать целиком, не дробя и не разжевывая.

Начало лечения

-   пациентам, у которых соответствующий контроль достигается при помощи лекарственных форм с быстрым высвобождением Депакина, рекомендуется поддерживать суточную дозу при переходе на Депакин® Хроно

-            если пациент уже проходит лечение и принимает прочие противоэпилептические препараты, лечение Депакином® Хроно следует вводить постепенно для достижения оптимальной дозы примерно в  течение

2         недель,   после   чего,   при   необходимости,   сопутствующие   лечение

сокращается, основываясь на эффективности лечения

-          для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозировку следует увеличивать поэтапно через 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение одной недели

-   при необходимости следует постепенно начать комбинированную терапию с другими   противоэпилептическими                                    средствами        (см.      «Лекарственные

взаимодействия»).

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Очень часто

-   тремор

-   тошнота

Часто

-       сонливость,  экстрапирамидальные  расстройства,  ступор**,  седативные расстройства, судороги**, расстройства памяти, головная боль, нистагм

-   потеря слуха

-   рвота

-    нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен),стоматит в эпигастральной области

-    диарея, которая может возникнуть в начале лечения, но, как правило, при продолжительном приеме исчезает через несколько дней

-   временное и/или дозозависимое выпадение волос

-   гипонатриемия

-   кровотечение

-     повышение массы тела*. Ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдрома поликистоза яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться (см. «Особые указания»)

-      анемия, дозозависимая тромбоцитопения, которая, в целом, выявляется систематически и без каких-либо клинических последствий.  Среди пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, по возможности, учитывая количество тромбоцитов и контроль течения заболевания, простое снижение дозировки данного лекарственного препарата обычно ведет к устранению тромбоцитопении

-            спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, ажитация, расстройство внимания

-   заболевание печени (см. «Особые указания»)

-   нарушение менструального цикла

Нечасто

-   лейкопения, панцитопения

-      кома**, энцефалопатия**, вялость**, обратимый синдром Паркинсона, атаксия, парестезия

-   экссудативный плеврит

-         панкреатит, возможно с летальным исходом, требующий раннего прекращения лечения

-   почечная недостаточность

-     ангиоэдема, кожные реакции, заболевания волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос)

-   летаргия**

-   ангионевротический отёк

-    синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ),гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровня андрогенов)

-   гипотермия, нетяжелая форма периферического отека

-   аменорея

-    при длительном лечении Депакином® Хроно, есть сообщения о снижении минеральной плотности кости, остеопении, остеопорозе и переломах. Механизм действия Депакина® Хроно на костный метаболизм неизвестен.

-   острая системная красная волчанка, острый некроз скелетных мышц

Редко

-           аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, анемия макроцитарная, макроцитоз

-    снижение по крайней мере одного коагуляционного фактора, аномальные результаты тестов коагуляции (например, повышение протромбинового времени, повышение активированного частичного тромбопластинового времени,  увеличение  тромбинового  времени,  повышение  INR),  дефицит

витамина В8 (биотина)/дефицит биотинидазы

-         когнитивные нарушения с бессимптомными и прогрессирующими проявлениями (которые могут прогрессировать до полной деменции),которые исчезают спустя несколько недель после прекращения лечения

-   энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит

-   гипотериоз

-       гипераммониемия (изолированная и умеренная гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени и неврологических проявлений не требует отмены препарата)

-   миелодиспластический синдром

-        влияние      на     сперматогенез        (в     частности,       ограничение       подвижности сперматозоидов),поликистоз яичников

-          токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полимормная эритема, DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными  проявлениями) или синдром лекарственной непереносимости

-     нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (в основном у детей)

*т.к. увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистозных яичников, вес пациента

должен быть тщательно проверен

**   иногда   ведут   к   преходящей   коме   (энцефалопатии),   изолированной   или   ассоциированной   с парадоксальным повышением эпилептических  припадков, с регрессией при отмене лечения или снижении

дозы. Такие состояния зачастую появляются во время комбинированной терапии (особенно в комбинации с

фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения доз вальпроата.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
-     повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату,  вальпромиду

или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе

-   острый и хронический гепатит

-   случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, вызванные лекарственными препаратами

-   печеночная  порфирия

-           митохондриальные           расстройства,         вызванные        мутациями         в      гене, кодирующем фермент митохондриальной полимеразы

-   комбинированный прием с мефлохином

-   комбинированный прием со зверобоем

-   детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия Противопоказанные комбинации В комбинации с мефлохином

Риск появления эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с повышенным метаболизмом вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

В комбинации со зверобоем

Риск          снижения           концентрации            в         плазме          и         эффективности противосудорожного средства.

Нерекомендуемые комбинации

В комбинации с ламотриджином

Более высокий риск увеличения токсичности на фоне приема ламотриджина, в особенности тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз).

Помимо этого, может произойти повышение концентраций ламотриджина в плазме (понижение степени печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия).

В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить

тщательный клинический мониторинг.

В комбинации с пенемами

Риск появления эпилептических припадков на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

В комбинации с азтреонамом

Риск       появления         судорожных         припадков        в      результате         понижения концентраций вальпроевой  кислоты в плазме.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.

В комбинации с карбамазепином

Повышение      концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками                             передозировки. Кроме  того,                     снижение               концентраций вальпроевой                             кислоты      в    плазме,      связанное      с    увеличением       печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина. Рекомендуется:         клиническое наблюдение,                           определение      концентраций

препаратов в плазме и коррекция обоих противосудорожных средств.

В комбинации с Фелбаматом

Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с понижением клиренса вальпроевой кислоты до 22% - 50%, с риском передозировки. Рекомендуется:                 клиническое наблюдение,                                     мониторинг          лабораторных параметров  и,  возможно,  коррекция  дозы  вальпроевой  кислоты  в  ходе лечения фелбаматом и после его отмены. Помимо этого, вальпроевая кислота

может привести к понижению среднего клиренса Фелбамата вплоть до 16%.  В комбинации с фенобарбиталом и, путем экстраполяции, примидоном Повышение        концентрации фенобарбитала                        в         плазме   с                      признаками передозировки,    ввиду   подавления                        печеночного           метаболизма,           который, зачастую,  отмечается       у          детей.                        Кроме               того,    снижение                   концентрации вальпроевой      кислоты         в                        плазме,                    связанное                 с       усилением          печеночного

метаболизма фенобарбиталом.

Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным снижением дозы фенобарбитала при появлении признаков седации; особенно, проведение мониторинга плазменных концентраций обоих антиконвульсантов.

В комбинации с фенитоином (и путем экстрополяции фосфенитоином)

Изменение концентрации фенитоина в плазме. Помимо этого риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанного с усилением печеночного метаболизма последней фенитоином.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций в плазме и, при необходимости, коррекция дозы обоих противосудорожных средств.

В комбинации с рифампицином

Риск появления судорожных припадков в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.

В комбинации с топираматом

Риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, обычно приписываемый вальпроевой кислоте, при одновременном применении с топираматом.

Рекомендуется: усиленный клинический контроль в начале лечения и контроль лабораторных параметров при появлении симптомов, указывающих на такой эффект.

В комбинации с зидовудином

Риск повышения частоты появления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фоне понижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты.

Рекомендуется: регулярный мониторинг и контроль лабораторных показателей. Рекомендуется выполнять гемограммы для выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.

Комбинации, которые следует принять во внимание

В комбинации с нимодипином (перорально, и, по экстраполяции, в виде инъекции)

Риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (уменьшение метаболизма  вальпроевой кислотой).

Прочие формы взаимодействия

В комбинации с пероральными контрацептивами

Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, он не снижает эффективность эстроген-прогестероновой гормональной контрацепции у женщин.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
 

Предупреждение:
Для  девочек-подростков,  женщин  детородного  возраста  и  беременных

женщин

Вальпроат не должен назначаться девочкам-подросткам, женщинам детородного   возраста   и   беременным   женщинам   в   связи с высокой

тератогенностью, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или плохо переносятся пациентом. Польза-риск должны быть тщательно пересмотрены в ходе лечения пациенток в период полового созревания и в срочном порядке, если женщина детородного возраста, проходящая лечение Депакином® Хроно, планирует беременность или уже забеременела.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и должны быть проинформированы о риске и пользе применения Депакина® Хроно при беременности.

Лечащий врач при назначении препарата должен гарантировать, что пациентка получает полную информацию о рисках. Пациенты должны быть обеспечены соответствующими материалами, такими как информационные

брошюры для пациентов для полной информации о рисках.

Лечащий врач, прежде чем начинать лечение, должен убедиться в том, что пациент надлежащим образом заполнил и подписал бланк договора о лечении.

Доктор, который назначает препарат (лечащий врач),должен убедиться, что пациент понимает:

-         характер   и   величину   рисков   воздействия   вальпроата  во  время

беременности, в частности, тератогенность и нервные расстройства

-   необходимость использования эффективной контрацепции

-   необходимость регулярного пересмотра плана лечения

-      необходимость срочной консультации с врачом в случае планируемой беременности или возможно наступившей беременности

Женщины, планирующие беременность, должны предпринять все усилия для

перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия, если это возможно. Терапия вальпроатом может быть продолжена только после переоценки пользы и рисков лечения пациентов с  помощью  врача, имеющего опыт в лечении эпилепсии.

Введение противоэпилептического средства может, в редких случаях, сопровождаться повышением числа эпилептических припадков или появлением нового типа эпилептического припадка у пациентов, независимо от спонтанных флуктуаций, отмечаемых при некоторых типах эпилепсии. Что касается вальпроата, то это преимущественно вносит изменения в сопутствующее противоэпилептическое лечение или фармакокинетическое взаимодействие (см. «Лекарственные взаимодействия»),токсичность (заболевание   печени   или   энцефалопатия   –   см.   «Особые   указания»   и

«Побочные действия») или передозировку. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки  вальпроевой кислотой (например: дивальпроат, вальпромид).

Заболевание печени
Условия появления

В редких случаях сообщается о заболеваниях печени с тяжелым или иногда с летальным исходом.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с эпилепсией тяжелой степени, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и

постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдаются в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического   обследования.   В   частности,   должны   быть   приняты   во

внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов

группы повышенного риска (см. «Условия появления»),которые могут предшествовать желтухе:

-    во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.

-    во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на соответствие лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновое время (ПВ). В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового времени, особенно,   если   также   отмечаются   прочие   аномальные   отклонения   в

лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз – см. «Особые указания»),лечение Депакином® Хроно должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).

Панкреатит

В редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в группу риска. Панкреатит         с                &nb
 

• Доставка курьером аптеки (г. Алматы)
• Доставка через Kazpost (по РК)

• Карточкой VISA, MasterCard любого банка
• Наличными