УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

 Комитета фармации

 Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Багеда

Торговое название

Багеда

Международное непатентованное название

Лефлуномид

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав 

Одна таблетка содержит

активное вещество- лефлуномида 10 мг, 20 мг

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, лактоза  безводная,  крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон К30, магния стеарат, натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный безводный

состав оболочки– для 10 мг,  Опадри® II белый 85F18422(спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е171),макрогол/ПЭГ, тальк). 

состав оболочки–  для  20 мг ,Опадри® II желтый 02F22025 (гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е171),железа оксид желтый (Е172),тальк). 

Описание

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета (для дозировки 10 мг).

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, гладкие с обеих сторон покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета (для дозировки 20 мг) 

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты селективные. Лефлуномид.

Код АТХ L04AA13

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция препарата составляет 82%-95% и не зависит от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации А771726 в плазме вариабельно – от 1 до 24 часов после однократного применения. Период полувыведения составляет 2 недели. Стабильная концентрация активного метаболита в плазме крови достигается приблизительно через 2 месяца при ежедневном приеме поддерживающих дозировок. Ввиду этого, применение нагрузочной дозы 100 мг в течение первых 3-х дней терапии позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации активного метаболита А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. При дозе 20 мг в сутки средняя плазменная концентрация А771726 составляет 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме повышается в 33-35 раз по сравнению с однократным приемом.

Распределение

В плазме А771726 быстро и почти на 100% связывается с белками (несвязанная фракция А771726 составляет 0,62%). У пациентов с ревматоидным артритом и хронической почечной недостаточностью связывание с белками плазмы может снижаться.  

Биотрансформация

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторометилаланин. 

Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени. 

Выведение

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Период полувыведения составляет около 2 недель. Лефлуномид выводится с фекалиями за счет билиарной экскреции и с мочой. Основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и производные А771726. Основным метаболитом в фекалиях является А771726.  

Почечная недостаточность

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев. 

Печеночной недостаточность

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. 

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные  соответствуют средней возрастной группе.

Фармакодинамика

Препарат Багеда принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного и псориатического артрита. 

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев

Показания к применению

Лечение взрослых пациентов с:

- активной формой ревматоидного артрита в качестве базисного средства с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

- активной формой псориатического артрита.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать и проводить под контролем специалистов, имеющих опыт в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируват трансферазы (ГПТ) в сыворотке и общий анализ крови, в том числе дифференциальную картину лейкоцитов и число тромбоцитов, необходимо контролировать во время лечения и с одинаковой частотой:

- перед началом лечения препаратом Багеда

- каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения

- каждые 8 недель впоследствии.

Препарат принимают внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости, вне зависимости от приема пищи.

Лечение начинают с однократного приема внутрь ударной дозы в 100 мг в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в сутки, при псориатическом артрите – 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев.

Корректировки дозы для пациентов старше 65 лет не требуется.

Побочные действия

Часто

- незначительное повышение артериального давления

- лейкопения (число лейкоцитов > 2×109/л)

- парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия

- заболевания слизистой оболочки ротовой полости: афтозный стоматит, изъязвление ротовой полости, тошнота, рвота, боли в животе, диарея

- усиленное выпадение волос, экзема, сыпь, в том числе макуло-папулёзная, зуд, сухость кожи

- тендосиновит

- повышение уровня креатин-фосфокиназы (КФК) 

- анорексия,  незначительная  потеря массы тела, астения

- слабо выраженные аллергические реакции

- повышение показателей печёночной функции [трансаминазы (особенно, АЛТ),реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ),щелочной фосфатазы, билирубина)]

Нечасто

- анемия, незначительная тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100 ×109/л)

- гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия

- повышенная тревожность

- нарушения вкусовых ощущений

- крапивница

- разрыв сухожилий

Редко

- повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим (в частности, ринит, бронхит и пневмония),а также тяжёлые инфекции, в том числе сепсис с возможным летальным исходом

- панцитопения (за счёт антипролиферативного действия),  лейкопения (число лейкоцитов < 2 г/л),эозинофилия

- повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) 

- тяжёлая форма повышения артериального давления

- интерстициальная болезнь лёгких, в том числе интерстициальный пневмонит, с возможным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить основанием для отмены терапии и проведения дальнейшего обследования

- гепатит, желтуха (холестаз)

Очень редко

- агранулоцитоз

- тяжёлые анафилактические (анафилактоидные) реакции, васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит

- панкреатит    

- печёночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут приводить к летальному исходу

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс–Джонсона, многоформная эритема. В случае подобных реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек необходимо отменить Багеду и другие, вероятно связанные с этими реакциями лекарственные средства, и сразу же приступить к процедуре полного вымывания. Повторное применение Багеды в таких случаях противопоказано.

Недавнее, сопутствующее или следующее друг за другом применение потенциально миелотоксичных средств может сопровождаться высоким риском гематологических эффектов.

Не известно

- гипоурикемия

- почечная недостаточность

- незначительное (обратимое) снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и быстрой поступательной подвижности

- опасность развития злокачественных новообразований, особенно, лимфопролиферативных изменений, возрастает при приёме некоторых иммуносуппрессивных агентов

- кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или усугубляющийся псориаз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу (особенно, в случае синдрома Стивенс-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиформной эритемы в анамнезе),к основному активному метаболиту терифлуномида или к какому-либо из компонентов препарата

- больные с нарушением функции печени

- больные с тяжёлыми иммунодефицитными состояниями (например, СПИД)

- больные с существенным нарушением функции костного мозга или со значительной анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией, обусловленными другими, нежели ревматоидный или псориатический артрит, причинами

- больные с тяжёлыми инфекциями (см. «Особые указания»)

- больные с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью вследствие недостаточного клинического опыта применения в этой группе больных 

- больные с тяжёлой гипопротеинемией (в том числе при нефротическом синдроме)

- беременные женщины и женщины детородного возраста, которые не применяют надёжных противозачаточных средств во время лечения Багедой и после него, когда плазменные концентрации активного метаболита выше 0,02 мг/л. Прежде, чем начать лечение Багедой, необходимо исключить наличие беременности

- период грудного вскармливания

Лекарственные взаимодействия 

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов, или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». У пациентов ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10 – 20 мг в сутки) и метотрексатом (10 – 25 мг в неделю). 

Пациентам, принимающим лефлуномид, рекомендуется не давать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа. 

Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом. 

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (не специфическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (не специфического индуктора цитохрома Р450),пиковые уровни А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. 

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС, метаболизирующихся CYP2C9. С особой осторожностью следует давать лефлуномид вместе с другими средствами, не являющимися НПВС, метаболизирующимися с помощью CYP2C9, такими как фенитоин, варфарин и толбутамид. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном назначении лефлуномида и варфарина. 

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон. 

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорина),препаратами Au (внутримышечно или перорально),D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности),комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний. 

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. Следует учитывать длительный период полувыведения препарата Багеда при планировании вакцинации живой вакциной после отмены препарата Багеда. 

Особые указания

В случае тяжёлых гематологических реакций, в том числе панцитопении, нужно отменить Багеду и любые применяемые одновременно миелосупрессивные препараты и начать процедуры по вымыванию лефлуномида.

Переход на другое лечение

Поскольку Багеда имеет свойство длительного  сохранения в организме, перевод больного на другой МБПРС (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения (вымывания) препарата из организма может повысить риск развития тяжелых побочных явлений; следовательно, начало лечения лефлуномидом должно рассматриваться с учетом этих преимуществ и рисков. Тщательное наблюдение за больным рекомендуется  даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).

Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими МБПРС (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения Багедой необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.

Кожные реакции

В случае возникновения язвенного стоматита, следует прекратить применение лефлуномида.

В очень редких случаях у пациентов, употребляющих лефлуномид, проявлялся синдром Стивенса-Донсона или токсический эпидермальный некроз и лекарственная аллергия с эозинофильным лейкоцитозом и системными симптомами (ЛАЭСС). Как только проявляются кожные и/или мукозные реакции, которые повышают подозрения подобных тяжелых реакций, следует прекратить применение препарата Багеда и любого другого лекарства, и выполнить выведение лефлуномида. Полное выведение препарата является основным в большинстве случаев. В таких случаях противопоказано вторичное употребление лефлуномида.

После применения лефлуномида не было зафиксировано случаев пустулёзного псориаза и ухудшения псориаза. Прекращение лечения должно выполняться с учетом истории болезни и анамнеза.

Инфекции

Применение Багеды  может повысить восприимчивость больных к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим, вследствие иммуносуппрессивных свойств. Инфекции могут носить более тяжёлый характер и, следовательно, требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения Багедой и необходимость начать процедуру по вымыванию препарата из организма, как описано ниже.

У пациентов, получающих лефлуномид среди других иммуносупрессоров, были зарегистрированы редкие случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Перед началом лечения, все пациенты должны быть оценены на наличие активного и неактивного (скрытого) туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможные предыдущие контакты с носителями туберкулеза и/или, если необходимо, они должны пройти осмотр (рентген легких, туберкулиновая проба и/или анализ интерферон-гаммы). Медицинские работники должны помнить о риске ложноотрицателных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов, страдающих иммунодефицитным заболеванием. Пациенты, имеющие туберкулез, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности реактивации инфекции.

Респираторные реакции

было обнаружено во время лечения лефлуномидом. Риск возникновения интерстициального заболевания легких повышается у пациентов,  имеющим это заболевание в анамнезе. Интерстициальное заболевание легких – это потенциально фатальное заболевание, которое может остро проявиться во время лечения. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, соответственно, могут послужить причиной отмены лечения и дальнейшего исследования.

Периферическая невропатия

Случаи периферической невропатии встречались у пациентов, получающих препарат Багеда. После прекращения употребления препарата Багеда, у большинства пациентов наблюдалось улучшение состояния. Тем не менее, у некоторых были стойкие симптомы невропатии. У людей старше 60 лет, имеющих сопутствующее нейротоксическое лечение и диабет, может повыситься риск возникновения периферической невропатии. Если у пациента, принимающего препарат Багеда, возникает периферическая невропатия, следует прекратить применение препарата Багеда и выполнить процедуру очищения организма от лекарства.

Кровяное давление.

Перед началом лечения препаратом Багеда  нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять.

Деторождение (рекомендации для мужчин)

Больные мужчины должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения лефлуномидом. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма Багеды и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через  14-дней  плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже    0,02 мг/л, после периода ожидания 3 месяца риск фетотоксичности очень мал.

Выведение препарата из организма (вымывание)

Рекомендуется употреблять по 8 г колестирамина 3 раза в день. В ином случае, по 50 г активированного угля 4 раза в день. Период полного промывания обычно составляет 11 дней. Период может быть изменен в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

Препарат Багеда содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости глюкозы, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом малабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Беременность 

Активный метаболит лефлуномида А771726 является тератогенным для крыс и кроликов, может вызывать тяжёлые дефекты развития человека, поэтому препарат Багеда противопоказан во время беременности. 

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период выжидания») или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура  вымывания»).

Прежде, чем начать лечение Багедой, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Женщинам, находящимся на лечении Багедой и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 (намеченная концентрация ниже 0,02 мг/л). 

Период выжидания:

Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения Багедой.

Первый раз концентрацию А771726 в плазме измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить  концентрацию А771726 в плазме. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается.

Процедура  вымывания 

После прекращения лечения Багедой:

- холестирамин принимают в дозе 8 г  3 раза в день в течение 11 дней,

- в качестве альтернативы принимают по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. 

После любой из процедур вымывания необходим контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и  оплодотворением. 

Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения Багедой прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания.

Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В случае возникновения побочных  эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами. 

Передозировка

Симптомы. Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5-ти раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени. 

Лечение. В случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. 

Исследования с гемодиализом и ХАПД (хроническим амбулаторным перитонеальным диализом) указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. 

По  3 контурных упаковок  вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С

Хранить в недоступном для детей месте! 

Срок хранения

3 года 

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

«Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.», Турция

Адрес: Стамбул, Багджылар Илчеси, Гюнешли, Эврен Махаллеси, Джами Йолу Джад. №50 К. 1В Земин 4-5-6, Турция

Владелец регистрационного удостоверения

Др. Сертус Илач Санайи Ве Тиджарет Лимитед Ширкети, Турция 

Адрес: 34212 Эврен Махаллеси, Джами Йолу Джаддеси № 50. Гириш Кат. Гюнешли. Багджылар. Стамбул. Турция

• Доставка курьером аптеки (г. Алматы)
• Доставка через Kazpost (по РК)

• Карточкой VISA, MasterCard любого банка
• Наличными