УТВЕРЖДЕНА  

Приказом председателя
Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности    
Министерства здравоохранения
Республики Казахстан

   от «___»_______201__  г.

                          № __________

 

Инструкция по медицинскому применению 

лекарственного препарата 

Аторвастерол

 

Торговое название

Аторвастерол 

 

Международное непатентованное название

Аторвастатин

 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 20 мг и 40 мг

 

Состав 

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатин кальция эквивалентно аторвастатину 10 мг,    

                                      20 мг или 40 мг,

вспомогательные вещества: мaннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон, кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171),макроголь 6000, тальк.

 

Описание

Таблетки круглой формы, двоявыпуклые, покрытые оболочкой белого цвета (для дозировок 10 мг и 20 мг)

Таблетки oвальной формы, двоявыпуклые, покрытые оболочкой белого цвета (для дозировки 40 мг)

 

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. ГМГ–КоА редуктазы ингибиторы

Код AТС C10AA05

 

 

Фармакологическое свойства

Фармакокинетика 

Всасывание: После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) в течение 1- 2 часов. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, составляет 95% - 99% по сравнению с биодоступностью аторвастатина, принятого в виде раствора. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет oколo 12%, a системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы составляет 30%. Низкая системная доступность лекарственного препарата объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта до того, как он попадает в кровоток и /или быстрым метаболизмом в печени (эффект первого прохождения).

Распределение: cредний объем распределения аторвастатина составляет oколo 381 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы более чем на 98%. 

Meтаболизм: аторвастатин метаболизируется с участием цитохрома P-450 3A4 дo орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Затем эти соединения метаболизируются путем глюкуронидации. Угнетение in vitro  ГМГ-КоА редуктазы  орто- и парагидроксилированными метаболитами сопоставимо с угнетением аторвастатином. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% обусловлена активными метаболитами. 

Элиминация: После метаболических преобразований в печени и вне печени аторвастатин выводится в основном с желчью. Однако лекарственный препарат, по-видимому, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения фазы элиминации аторвастатина в плазме человека составляет около 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20—30 часов, что объясняется влиянием активных метаболитов. 

Дети: Фармакологические данные, касающиеся детей, недоступны. 

Пол: Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов отличаются у женщин и мужчин (у женщин Cmax примерно на 20% выше, чем у мужчин, в то же время AUC на 10% меньше, чем у мужчин). Эти различия не имеют никакого клинического значения, a разница в действии на липиды крови у женщин и мужчин несущественна.

Печеночная недостаточность: Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме значительно увеличена (Cmax примерно в 16 раз, а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (Childs-Pugh B).

Фармакодинамика

Аторвастерол является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, фермента, ответственного за превращение 3-гидрокси-3- метилглютарилкоэнзима A в мевалонат, прекурсор стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин встраиваются в состав липопротеинов ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) и поступают в плазму крови с целью транспортировки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП),образующиеся из липопротеинов очень низкой плотности, катаболизируются в основном при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами липопротеинов низкой плотности. 

Аторвастерол снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя активность ГМГ-КоА редуктазы и синтез холестерина в печени. Аторвастерол увеличивает также число печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. 

Аторвастерол снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастерол эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддаётся терапии другими гиполипидемическими лекарственными препаратами.

Аторвастерол снижает концентрацию общего холестерина (на 30%-46%),холестерина/ЛПНП (на 41%-61%),аполипопротеина В (на 34%-50%) и триглицеридов (на 14%-33%) с одновременным ростом в разных диапазонах концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1. 

Доказано, что снижение уровня общего холестерина, холестерина-ЛПНП и аполипопротеина B приводит к уменьшению количества сердечно-сосудистых инцидентов и числа смертей, вызванных сердечно-сосудистой патологией.

 

Показания к применению 

- в сочетании с рекомендованной диетой с целью снижения повышенной концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП, aполипопротеина B или триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (соответствующей типу II a или типу II b по Фредериксону) 

- при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве вспомогательного лечения в комбинации с другими гиполипидемическими лекарственными препаратами, снижающими уровень холестерина (ЛПНП) или в случае недостаточной эффективности других методов терапии.

- для снижения риска летальных исходов ИБС и рисков развития инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта и для уменьшения необходимости проведения процедур реваскуляризации у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или дислипидемией, а также в случае, если эти заболевания не выявлены, но имеется не менее трех факторов риска развития ИБС, таких как возраст более 55 лет, курение, артериальная гипертензия, низкие концентрации в плазме крови Хс-ЛПВП, случаи раннего развития ИБС у родственников

 

Способ применения и дозы

Перед началом терапии лекарственным препаратом Аторвастерол следует рекомендовать пациенту стандартную гипохолестеринемическую диету и ее соблюдение в течение всего периода лечения. Дозу необходимо устанавливать индивидуально на основании исходных значений концентрации холестерина (ЛПНП),цели лечения и ответа пациента на лечение.

В сочетании с рекомендованной диетой с целью снижения повышенной концентрации общего холестерина , холестерина ЛПНП, аполипротеина В или триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией.

Обычно применяют начальную дозу 10 мг в сутки. Moдификацию дозирования следует производить с интервалами не менее 4 недели или более. Максимальная суточная доза составляет 80 мг в сутки. Суточную дозу следует принимать всю сразу, один раз в день, независимо от времени суток, во время еды или независимо от приема пищи.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

У большинства пациентов достаточно дозы 10 мг в сутки лекарственного препарата Аторвастерол. Начало эффективности наблюдается обычно в течение 2 недель от начала приема лекарственного препарата, a максимальное терапевтическое действие проявляется по истечении 4 недель. 

Гетерозиготная и гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии 

Начальная доза составляет 10 мг лекарственного препарата Аторвастерол в сутки. Дозу следует устанавливать индивидуально для каждого пациента и подбирать с не менее чем 4-недельными интервалами вплоть до достижения дозы 40 мг в сутки. Затем дозу можно увеличить до максимальной, 80 мг в сутки, или дозы 40 мг аторвастатина, применяемой одновременно с лекарственным препаратом, связывающим желчные кислоты.

В случае пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца, а также у пациентов с повышенным риском появления ишемических эпизодов целью лечения является достижение концентрации холестерина (ЛПНП) <3 ммоль/л (или <115 мг/дл) и общего холестерина <5 ммоль/л (или <190 мг/дл).

Пациенты с почечной недостаточностью

Нарушения функции почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме и на его эффективность. С этой точки зрения нет необходимости в модификации дозы.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность аторвастатина и его переносимость у пациентов в возрасте старше 70 лет при рекомендованном режиме дозирования такие же, как у остальных взрослых пациентов.

 

Побочные действия

Часто (≥1/100 дo <1/10)

- тошнота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры, метеоризм 

- аллергические реакции, кожная сыпь, зуд

- бессонница 

- головные боли, головокружение, парестезии, тактильная гиперчувствительность 

- слабость, боль в грудной клетке, боль в плечах

- миалгии, артралгии 

- периферические отеки

Не очень часто (≥1/1000 дo <1/100)

- анорексия, рвота, панкреатит

- тромбоцитопения

- гипергликемия или гипогликемия 

- алопеция

- амнезия

- периферическая нейропатия, усталость

- шум в ушах

- крапивница

- миопатии

- импотенция

- увеличение массы тела

Редко(≥1/10000 дo <1/1000)

- гепатит, застойная желтуха

- миозит, рабдомиолиз

Очень редко(<1/10000)

- aнафилаксия

- вазомоторный отек, буллезная сыпь (в том числе полиморфная эритема,   синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

- повышение активности сывороточных аминотрансфераз (имеет обратимый характер)

- повышение активности креатинкиназы (CK)  

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к аторвастатину или какому-либо вспомогательному веществу этого лекарственного продукта в анамнезе

- заболевания печени в активной стадии или сохраняющейся повышенной активности аминотрансфераз в сыворотке крови, 3-кратно превышающей верхнюю границу нормы

- миопатии

- беременность и период лактации

- женщины репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивные средства

 

Лекарственные взаимодействия  

Риск развития миопатии во время применения лекарственных препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы повышается во время одновременного применения циклоспорина, производных фибриновой кислоты, макролидных антибиотиков, включая эритромицин, противомикозных лекарственных препаратов из группы азолов или ниацина. Редко это приводило к наступлению распада скелетных мышц наряду с нарушением функции почек, вызванном миоглобинурией. По этой причине необходимо сопоставлять пользу от одновременного применения вышеупомянутых лекарственных препаратов с лекарственным препаратом Аторвастерол с потенциальными опасностями такого применения.

Ингибиторы цитохрома P450 3A4:

Аторвастатин метаболизируется с участием цитохрома P450 3A4. Поэтому во время одновременного применения Аторвастерола и ингибиторов цитохрома P450 3A4 (напр., циклоспорина, макролидных антибиотиков, включая эритромицин и кларитромицин, нефазодона, противогрибковых лекарственных препаратов из группы азолов, в том числе итраконазол, а также ингибиторов протеазы вируса ВИЧ, может привести к повышению уровня аторвастатина в плазме.

Эритромицин, кларитромицин: 

Одновременное применение Аторвастерола в дозе 10 мг один раз в сутки с эритромицином (500 мг четыре раза в сутки) или кларитромицином (500 мг два раза в сутки),известными ингибиторами цитохрома P450 3A4, вызывало повышение концентрации аторвастатина в плазме. Kларитромицин вызывал увеличение Cmax для Аторвастерола на 56%, a AUC - на 80%.

Ингибиторы гликопротеина P: 

Аторвастерол и его метаболиты являются субстратами гликопротеина P. Ингибиторы гликопротеина P (напр., циклоспорин) могут увеличивать биологическую доступность аторвастатина.

Итраконазол:

Одновременное применение аторвастерола в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг в сутки вызывало трехкратное увеличение AUC аторвастатина.

Ингибиторы протеазы:

Одновременное применение Аторвастерола с ингибиторaми протеазы, известными как ингибиторы цитохрома CYP3A4, было связано с увеличением концентрации аторвастатина в плазме.

Грейпфрутовый сок:

Содержит один или несколько ингредиентов, подавляющих CYP3A4, и может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизируемых посредством этого цитохрома. Прием 240 мл грейпфрутового сока вызывал увеличение AUC Аторвастерола на 37% и уменьшение AUC активного ортогидроксильного метаболита на 20,4%. Употребление больших количеств грейпфрутового сока (свыше 1,2 литра в сутки в течение 5 дней) увеличивало 2,5-кратно AUC Аторвастерола и 1,3- кратно AUC aктивных ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (аторвастатина и его активных метаболитов). По этой причине не рекомендуется употреблять большие количества грейпфрутового сока во время терапии аторвастатином.

Индукторы цитохрома P450 3A4:

Влияние лекарственных препаратов, индуцирующих цитохром P450 3A4 (например: рифампицин, фенитоин),на Аторвастерол неизвестно. Возможные взаимодействия с другими субстратами этого изофермента, хотя они не известны, должны приниматься во внимание в случае применения других лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, например, антиаритмических лекарственных препаратов класса III, таких как, например, aмиодарон. 

Гемфиброзил/фибраты:

Во время одновременного применения ингибиторов Аторвастерол с фибратами может повышаться риск развития миопатии. Гемфиброзил угнетает глюкуронизацию аторвастатина и поэтому может вызывать повышение уровня аторвастатина в сыворотке. 

Дигоксин:

В случае введения многократных доз дигоксина и 10 мг Аторвастерола в одно и то же время концентрация дигоксина в равновесном состоянии не изменяется. В то же время одновременное применение дигоксина и 80 мг Аторвастерола один раз в сутки вызвало повышение концентрации дигоксина приблизительно на 20%. Это взаимодействие, вероятно, происходит вследствие угнетения транспорта, осуществляемого мембранным белком гликопротеином Р. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими дигоксин.

Пероральные контрацептивы: 

Одновременное применение Аторвастерола и пероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола. Рост концентрации необходимо учитывать во время установления доз пероральных контрацептивов.

Koлестипол: 

У пациентов, получающих Аторвастерол одновременно с колестиполом, происходит снижение (приблизительно на 25%) концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме. Однако гиполипидемический эффект был более выражен в случае одновременного введения аторвастатина и колестипола, чем во время применения каждого лекарственного препарата отдельно. 

Лекарственные препараты, нейтрализующие кислотность желудочного сока:

Одновременное применение Аторвастерола и антацидных лекарственных препаратов, содержащих алюминия гидроксид и магния гидроксид, снижало концентрацию аторвастатина в плазме приблизительно на 35%, причем это не влияло на снижение концентрации фракции ЛПНП холестерина.

Варфарин: 

Одновременное применение Аторвастерола и варфарина вызвало незначительное сокращение протромбинового времени в течение первых дней приема этих двух лекарственных препаратов, однако такое состояние возвращалось в норму в течение 15 дней. Тем не менее, однако, необходимо внимательно наблюдать за пациентами, принимающими варфарин, если в их лечение вводится аторвастатин.

Феназон: 

Одновременное введение многократных доз Аторвастерола и феназона не оказывало или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона.

Циметидин: 

Взаимодействия между циметидином и Аторвастеролом не выявили какого-либо взаимодействия между этими лекарственными препаратaми.

Aмлодипин: 

Фармакокинетические свойства Аторвастерола в равновесном состоянии не изменялись во время  одновременного применения Аторвастерола в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг.

Другие лекарственные продукты:

Аторвастерол применяли одновременно с антигипертензивными и гипогликемизирующими лекарственными препаратaми, не установлено клинически значимых взаимодействий.

 

Особые указания

Влияние на печень

Перед началом лечения необходимо провести контрольные исследования функции печени и регулярно вести мониторинг показателей функции печени во время применения препарата. Пациенты, у которых установлено повышение активности аминотрансфераз, должны находиться под наблюдением до нормализации результатов. В случае сохранения более чем 3-кратного повышения активности аминотрансфераз рекомендуется снижение дозы или oтмена лекарственного препарата Аторвастерол.

Необходимо соблюдать осторожность во время применения лекарственного препарата Аторвастерол у пациентов, употребляющих большие количества алкоголя и (или) с заболеваниями печени в анамнезе.

Влияние на скелетные мышцы

Аторвастерол, подобно другим ингибиторам HМG-CoA редуктазы, в очень редких случаях может оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать миалгии, миозит и миопатию, которая, в свою очередь, может вести к развитию рабдомиолиза, состоянию, потенциально угрожающему жизни, характеризующемуся значительным повышением активности креатинкиназы (более чем 10-кратное превышение нормы),миоглобинемию и миоглобинурию, которые, в свою очередь, могут вести к развитию почечной недостаточности. 

Перед началом лечения:

Перед началом лечения статинами в следующих случаях необходимо проводить определение активности креатинкиназы (CK) у пациентов: с нарушениями функции почек, гипотиреозом, С миопатией в анамнезе,  с миопатией, связанной с приемом статинов или фибратов в анамнезе, с нарушениями функции печени и (или) злоупотребляющие алкоголем, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет). 

Исследование активности креатинкиназы (CK)

Aктивность креатинкиназы не следует определять после тяжелой физической нагрузки, а также при наличии других факторов, которые могут повлиять на результаты исследования. В этом случае интерпретация полученных результатов может быть затруднительна. В случае существенного повышения значения активности креатинкиназы (> пятикратно выше верхней границы нормы) необходимо повторить определение в течение следующих от 5 дo 7 дней с целью подтверждения результатов.

В ходе лечения

Необходимо незамедлительно сообщать врачу о появлении мышечных болей, спазмов или слабости мышц, особенно если этому сопутствует общая слабость и лихорадка.

- если вышеупомянутые симптомы появляются внезапно в ходе применения Аторвастерола, необходимо незамедлительно провести измерение активности креатинкиназы. В случае существенного повышения значения активности креатинкиназы (>5 раз выше нормальных показателей) необходимо отменить Аторвастерол.

- если симптомы, связанные с мышцами, обостряются и становятся обременительными для пациента, необходимо прекратить прием лекарственного препарата, даже если активность креатинкиназы не превышает пятикратное значение нормальных показателей.

Если симптомы, связанные с мышцами, уступят, а активность креатинкиназы возвратится к нормальным значениям, можно продолжать дальнейшее применение Аторвастерола или другого статина, при условии применения сниженных доз и пристального наблюдения за состоянием пациента.

Если aктивность креатинкиназы резко увеличится до уровня, 10-кратно превышающего нормальные показатели, или в случае диагностирования или подозрения на развитие рабдомиолиза (распад скелетных мышц) необходимо немедленно прервать лечение Аторвастеролом.

Риск развития рабдомиолиза возрастает во время применения Аторвастерола в комбинации с такими лекарственными препаратaми как циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ниацин, гемфиброзил и другие фибраты и ингибиторы протеазы вируса ВИЧ

Детский возраст 

Нет клинического опыта применения Аторвастерола в педиатрической практике.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

 

Передозировка

Симптомы - усиление побочных эффектов

Лечение - симптоматическое. Необходимо контролировать активность креатинкиназы в сыворотке. 

 

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой. 

По 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона. 

 

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света, месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

3 года

Не применять препарат после истечения срока годности

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО

ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша