УТВЕРЖДЕНА

Приказом Председателя 

Комитета фармации 

Министерства здравоохранения 

Республики Казахстан

от “___”____________201_г.

№____________    

           

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Ливазо

 

Торговое название препарата

Ливазо

 

Международное непатентованное название

Питавастатин

 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 мг, 2 мг, 4 мг

 

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - питавастатин кальция 1.045 мг эквивалентно питавастатину 1.0 мг

питавастатин кальция 2.090 мг эквивалентно питавастатину 2.0 мг

питавастатин кальция 4.180 мг эквивалентно питавастатину 4.0 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, гипромеллоза 6сР (Е 646),магния алюминометасиликат Тип 1В, магния стеарат, вода очищенная

состав оболочки: Opadry White 03O28659, вода очищенная

состав красителя Opadry White 03O28659: гипромеллоза 6сР (Е 646),титана диоксид (Е 171),триэтил цитрат (Е 1505),кремний коллоидный безводный

 

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с маркировкой «КС» на одной стороне и «1» на другой стороне (для дозировки    1 мг)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с маркировкой «КС» на одной стороне и «2» на другой стороне (для дозировки    2 мг)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с маркировкой «КС» на одной стороне и «4» на другой стороне (для дозировки    4 мг)

 

Фармакотерапевтическая группа

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, комбинации. HMG-CoА-редуктазы ингибиторы, комбинации другие. Питавастатин.

Код АТХ C10AA08

 

Фармакологические свойства 

Фармакокинетика

Всасывание: питавастатин быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, Cmax в плазме крови достигается на протяжении 1 ч после приема внутрь. Всасывание не зависит от приема пищи. Препарат в неизмененном виде проходит энтерогепатическую циркуляцию и хорошо всасывается в тонком кишечнике. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%. 

Распределение: питавастатин на >99% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и α1-кислотным глюкопротеином, средний объем распределения составляет около 133 л. Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты, место действия и метаболизма, многими печеночными носителями, в том числе ОATP1B1 и OATP1B3. AUC в плазме изменяется с приблизительно 4-кратным диапазоном между наивысшими и наиболее низкими значениями. Исследования по SLCO1B1 (ген, который кодирует OATP1B1) дают возможность предположить, что полиморфизм данного гена может объяснить большое колебание AUC. Питавастатин не является субстратом для р-глюкопротеина. 

Метаболизм: питавастатин в неизмененном виде является большей частью препарата в плазме крови. Основной метаболит - неактивный лактон, который формируется через конъюгат глюкуронида питавастатина эфирного типа UDP глюкуронозилтрансферазой (UGT1A3 и 2B7). Исследования in vitro с использованием 13 изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP) показывают, что метаболизм питавастатина с помощью CYP является минимальным; CYP2C9 (и в меньшей степени CYP2C8) отвечает за метаболизм питавастатина до незначительных метаболитов. 

Выведение: питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени в желчь, но подвергается энтерогепатической рециркуляции, что предопределяет продолжительность его действия. Менее 5% питавастатина выводится с мочой. T½ из плазмы крови колеблется от 5.7 ч (1 доза) до 8.9 ч (равновесное состояние),среднее геометрическое перорального клиренса составляет 43.4 л/ч после одноразовой дозы. 

Влияние пищи: Cmax питавастатина в плазме крови снижалась на 43% при приеме пищи с высоким содержанием жиров, но AUC оставалась неизмененной.

Фармакодинамика 

Питавастатин конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, ограничивая скорость действия фермента в биосинтезе холестерина, ингибирует синтез холестерина в печени. Вследствие этого экспрессия рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в печени повышается, способствуя захвату циркулирующих ЛПНП в крови, снижению общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х) в крови. Его стойкое ингибирование печеночного синтеза холестерина снижает секрецию ЛПНП в кровь, снижая уровень триглицеридов в плазме крови. 

Ливазо снижает повышенный уровень ЛПНП-Х, общего холестерина и триглицеридов, и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-Х). Препарат снижает уровень аполипопротеинов (Апо-B) и приводит к вариабельному увеличению Апо-А1. 

 

Показания к применению 

- первичная гиперхолестеринемия (для снижения повышенного содержания холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) 

- комбинированная (смешанная) дислипидемия (при неэффективности диетотерапии и других немедикаментозных мер).

 

Способ применения и дозы 

Для перорального приема. Таблетку не следует разжевывать. 

Ливазо можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Желательно, чтобы пациент принимал таблетку в одно и то же время ежедневно. Терапия статинами, как правило, является более эффективной вечером в связи с циркадным ритмом липидного обмена. Пациенты должны находиться на диете со сниженным содержанием холестерина до начала лечения. Важно, чтобы пациенты продолжали соблюдать диету во время лечения.

Обычная начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы необходимо проводить с интервалом в 4 недели или более. Дозы следует подбирать индивидуально согласно уровню ЛПНП-Х, схеме терапии и состоянию пациента. Для большинства пациентов оптимальным является доза 2 мг 1 раз в сутки. 

Максимальная суточная доза составляет 4 мг.

 

Побочные действия

Частота определена как: очень часто (≥1/10),часто (≥1/100 до <1/10),нечасто (≥1/1000 до <1/100),редко (≥1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000) и неизвестно. 

Часто:

- головная боль

- запор, диарея, расстройство пищеварения, тошнота

- миалгия, боль в суставах

Нечасто: 

- анемия

- анорексия

- бессонница 

- головокружение, притупление вкусовых ощущений, сонливость

- звон в ушах

- боль в животе, сухость во рту, рвота

- повышение трансаминаз (аспартат-аминотрансфераза, аланиновая аминотрансфераза)

- кожный зуд, сыпь

- мышечные спазмы

- поллакиурия, астения, недомогание, слабость

- периферические отеки

Редко: 

- снижение остроты зрения

- синдром жжения рта, острый панкреатит

- холестатическая желтуха, нарушение функции печени, нарушение со стороны печени

- миопатия, рабдомиолиз

- крапивница, эритема

Следующие побочные эффекты были выявлены при применении некоторых статинов:

- нарушение сна, включая кошмары

- потеря памяти

- сексуальная дисфункция

- депрессия

- единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим статинам

- активные заболевания печени, устойчивое повышение трансаминазы сыворотки неизвестной этиологии (в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы)

- миопатия

- одновременный прием циклоспорина

- беременность и период лактации

- женщины детородного возраста, не принимающие соответствующие контрацептивные средства

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- наследственный синдром непереносимости галактозы, синдром мальабсорбции 

 

Лекарственные взаимодействия

Циклоспорин: при одновременном применении разовой дозы циклоспорина с Ливазо в равновесном состоянии наблюдалось увеличение AUC питавастатина в 4.6 раз. Ливазо противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин: одновременное применение с Ливазо вызвало увеличение AUC питавастатина в 2.8 раз. Рекомендуется приостановить применение Ливазо на время лечения эритромицином или другими макролидными антибиотиками.

Гемфиброзил и другие фибраты: применение фибратов иногда связано с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Согласно исследованиям фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом вызвало увеличение AUC питавастатина в 1.4 раза, с фенофибратом увеличение AUC в 1.2 раза. В связи с этим Ливазо следует принимать с осторожностью одновременно с фибратами.

Ниацин: монотерапия ниацином ассоциировалась с развитием миопатии и рабдомиолизом. Следует с осторожностью назначать Ливазо одновременно с ниацином. 

Фузидовая кислота: были сообщения о серьезных проблемах со стороны мышц, таких как рабдомиолиз, вследствие взаимодействия между фузидовой кислотой и статинами. Рекомендуется приостановить применение Ливазо на время лечения фузидовой кислотой.

Рифампицин: одновременное применение Ливазо приводило к увеличению AUC питавастатина в 1.3 раза вследствие снижения всасывания в печени. (концентрация AUC уменьшается на 20 %).

Ингибиторы протеаз: одновременное применение Ливазо может привести к незначительным изменениям в AUC питавастатина. 

Атазанавир является ингибитором OATP1B1 и глюкуронилтрансфераз печени UGT1A3 и UGT2B7 (отвечают за метаболизм питавастатина). Одновременный прием атазанавира и Ливазо приводило к увеличению AUC питавастатина в 1.3 раза, но не влияло на концентрацию атазанавира (увеличение AUC в 1.1 раза).

Эзетимиб и его метаболит глюкуронид ингибируют всасывание холестерина из продуктов питания и желчи. Одновременное применение с питавастатином не влияет на уровень концентрации эзетимиба или его метаболита глюкуронида в плазме крови, а эзетимиб не влияет на концентрацию питавастатина в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A4: исследования лекарственного взаимодействия с итраконазолом и соком грейпфрута, известными ингибиторами CYP3A4, не оказали клинически значимого эффекта на концентрацию питавастатина в плазме крови.

Дигоксин, известный Р-gp субстрат, не взаимодействует с Ливазо. При одновременном применении не наблюдалось никакого значительного изменения концентрации питавастатина или дигоксина. 

Варфарин: равновесные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (INR и PT) варфарина у здоровых добровольцев не зависели от одновременного применения Ливазо в дозе 4 мг/сут. Однако, как и в случае применения других статинов, у пациентов, принимающих варфарин, необходимо контролировать протромбиновое время или международное нормализованное соотношение при включении препарата Ливазо в схему терапии.

 

Особые указания

Влияние на мышцы

Наряду с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) вызывает развитие миалгии, миопатии, реже рабдомиолиза. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении каких-либо симптомов в мышцах. При появлении у пациентов мышечных болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, требуется определение уровня креатинкиназы. 

Креатинкиназу не следует измерять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин увеличения креатинкиназы, которые могут ввести в замешательство при интерпретации результатов. После выявления повышенной концентрации креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) в течение 5-7 дней требуется провести контрольный анализ и при необходимости прекратить прием препарата.

До лечения

Ливазо назначают с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза. В следующих случаях требуется измерение уровня креатинкиназы для установления стандартных исходных данных:

- почечная недостаточность

- пониженная функция щитовидной железы

- личный или семейный анамнез наследственных мышечных нарушений

- предыдущий случай мышечной токсичности от фибратов или других статинов

- заболевание печени в анамнезе или злоупотребление алкоголем

- пожилые пациенты (старше 70 лет) с другими предрасполагающими факторами риска рабдомиолиза.

В процессе лечения

При возникновении тяжелых мышечных симптомов следует прекратить терапию, даже если уровень креатинкиназы меньше чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы. Если симптомы прекращаются, а уровень креатинкиназы возвращается в норму, то можно возобновить прием Ливазо в дозе 1 мг/сут и при тщательном контроле.

Влияние на печень 

Ливазо следует применять с осторожностью у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. До начала лечения препаратом Ливазо и периодически во время всего курса терапии необходимо контролировать показатели функции печени. Лечение необходимо прекратить пациентам со стойким повышением плазменных трансаминаз (АЛТ и АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

Влияние на почки

Ливазо необходимо с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Повышение дозы нужно проводить только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется применять дозу 4 мг.

Интерстициальное заболевание легких 

Сообщалось об интерстициальных заболеваниях легких во время применения некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Выраженные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких у пациента терапию статинами необходимо прекратить. 

Особенности влияния  на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Нет данных относительно влияния на способность к вождению транспортного средства и управлению движущимися механизмами

 

 Передозировка

При передозировке возможно усиление симптомов побочных реакций.

Специфического антидота нет. Симптоматическое лечение и поддерживающие меры следует проводить по мере необходимости. 

Показатели функции печени и уровень креатинкиназы необходимо контролировать. Гемодиализ неэффективен. 

 

Форма выпуска и упаковка

По 7 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилдихлоридной/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1 (по 7 таблеток) или 3 (по 10 таблеток) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 250С в оригинальной упаковке в защищенном от света месте. 

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

4 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту 

 

Производитель 

Pierre Fabre Medicament Production 

Рю дю Лизи, 45502, Жьен, Франция 

 

Упаковщик

Recordati Industria Chimica е Farmaceutica S.P.A.

Виа М. Чивитали 1, 20148, Милан, Италия 

 

Держатель регистрационного удостоверения 

Recordati Ireland Ltd. 

Рахинз Ист, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия