Торговое наименование

Прадакса®

Международное непатентованное название

Дабигатрана этексилат

Лекарственная форма, дозировка 

Капсулы, 150 мг

Фармакотерапевтическая группа

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые (непосредственные) ингибиторы тромбина. Дабигатран этексилат

Код ATХ В01АЕ07

Показания к применению

-     предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими из следующих факторов риска: перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака, возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (≥ класса II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)),сахарный диабет, гипертония

-     лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также профилактика повторных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

-       гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

-       пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)

-       активное клинически значимое кровотечение

-       поражение или состояние, связанное со значительным риском сильного кровотечения. Это может включать имеющуюся или недавно перенесенную язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная травма мозга или позвоночника, недавно проведенная хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или крупные внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии

-       одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина (НФГ),низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.),производных гепарина (фондапаринукс и др.),пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.),за исключением особых случаев. Это  смена антикоагулянтной терапии (см. раздел «Режим дозирования»),когда  назначается нефракционированный гепарин (НФГ) в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или в случаях применения нефракционированного гепарина в процессе катетерной абляции при фибрилляции предсердий

-       печеночная недостаточность или заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость

-       одновременное применение сильных P-gp ингибиторов: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, дронедарона и комбинации с фиксированной дозой глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)  

-       наличие протезированного клапана сердца, требующее антикоагулянтной терапии.

Необходимые меры предосторожности при применении

UUРиск развития кровотечений

Препарат Прадакса®PP должен применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений, а также в случаях одновременного применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз посредством ингибирования агрегации тромбоцитов.

Во время леченияPP возможно развитие кровотечений различной локализации. При необъяснимом падении уровня гемоглобина и/или гематокрита либо снижении артериального давления необходимо провести поиск источника кровотечения.

Для пациентов в ситуациях угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения, для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата Прадакса, может использоваться специфический агент обратного действия - идаруцизумаб.

Гемодиализ может вывести  препарат Прадакса® из организма.

Для пациентов может быть целесообразным применение  свежей  цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов  факторов свертывания крови (активированных  или неактивированных),или рекомбинантных  факторов VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»).

В исследованиях применение препарата ПрадаксаPP®PP связывали с повышенной частотой обширных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск таких кровотечений отмечался у пожилых (≥75 лет),получавших 150 мг дважды в день. Другие факторы риска (см. также таблицу 1) включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП),а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

UUФакторы риска

В таблице 1 в обобщенном виде представлены факторы, которые могут способствовать повышению риска кровотечений.

Таблица 1. Факторы, способствующие повышению риска кровотечений

 Факторы риска

Фармакодинамические и кинетические факторы

Возраст ≥ 75 лет

Факторы, способствующие повышению содержания дабигатрана в плазме крови

UUОсновные:

·        Умеренное нарушение функции почек (КК 30‑50 мл/мин)

·        Мощные ингибиторы P‑gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)

·        Одновременное применение со слабыми и умеренными ингибиторами P‑gp (амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор; см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)

UUВторостепенные:

·        Низкая масса тела (< 50 кг)

Фармакодинамические взаимодействия

·        АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, например, клопидогрель

·        НПВП

·        СИОЗС или СИОЗСН

·        Другие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз

Заболевания/ процедуры, представляющие особый риск в отношении кровотечений

·        Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

·        Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов

·        Недавно перенесенная биопсия, серьезная травма

·        Бактериальный эндокардит

·        Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

Объем данных для пациентов с массой тела <50 кг недостаточен.

UUМеры предосторожности и устранение риска кровотечений

Как устранить осложнения в форме кровотечений см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки».

Оценка пользы и риска

При поражениях или состояниях, значительно увеличивающих риск серьезных  кровотечений, а также при проведении процедур и/или медикаментозной терапии, увеличивающих этот риск (например, терапии НПВП, антиагрегантами, СИОЗС или СИОЗСН),требуется тщательная оценка пользы и риска. Препарат ПрадаксаPP®PP следует применять только в случаях, когда польза от его применения превосходит риск кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение

Рекомендуется тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения или анемии на протяжении периода лечения, особенно при наличии нескольких факторов риска одновременно. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата ПрадаксаPP®PP с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp),особенно в случаях возникновения кровотечений, в частности, у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

При одновременном применении препарата с НПВП рекомендуется тщательное наблюдение пациента для выявления признаков возможного кровотечения (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Отмена лечения препаратом ПрадаксаPP®

В случае развития острой почечной недостаточности пациенты должны прекратить прием препарата ПрадаксаPP®PP (также см. раздел «Противопоказания»).

В случае развития тяжелого кровотечения необходимо прекратить лечение, изучить причину кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического агента обратного действия идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма.

Снижение дозы

Снижение дозы выполняется согласно разделу «Режим дозирования».

Применение ингибиторов протонной помпы

Для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения следует рассмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные параметры коагуляции

Лечение препаратом ПрадаксаPP®PP не требует антикоагулянтного мониторирования. Однако измерение уровня антикоагуляции, обусловленной применением дабигатрана, может помочь избежать интенсивного воздействия дабигатрана на организм на фоне дополнительных факторов риска.

Полезную информацию можно получить при определении теста тромбинового времени (рТВ),экаринового времени свертывания (ЭВС) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ),однако результаты процедур анализа следует интерпретировать с осторожностью вследствие вариабельности между параметрами. Анализ МНО дает недостоверные результаты у пациентов, принимающих препарат ПрадаксаPP®PP; при его проведении были получены ложноположительные результаты (фиксировались повышенные показатели). В связи с этим определение МНО проводить не следует.

В таблице 2 приводятся пороговые значения для результатов анализа на свертываемость крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечений.

Таблица 2. Пороговые значения результатов анализа свертываемости крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечений

Анализ (значение при минимальной концентрации)

Показание к применению

Профилактика инсульта при НКФП и ТГВ/ТЭЛА

рТВ (нг/мл)

> 200

ЭВС (превышение верхней границы нормы, x раз)

> 3

АЧТВ (превышение верхней границы нормы, x раз)

> 2

МНО

Не следует проводить

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта возможно, если показатели рТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ нормы в соответствии с применяемым в лаборатории диапазоном референтных значений.

Хирургические операции и вмешательства

Пациенты, принимающие Прадакса® и перед проведением хирургических или инвазивных процедур, подвержены повышенному риску кровотечения. Поэтому хирургические вмешательства могут потребовать временного прекращения приема Прадакса®.

Пациенты могут продолжать прием препарата ПрадаксаPP®PP во время кардиоверсии. Лечение препаратом ПрадаксаPP®PP (150 мг два раза в день) не требует прерывания у пациентов, подвергаемых катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Режим дозирования»).

Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг состояния системы свертывания. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным. Это необходимо учесть при назначении любых процедур. В таких случаях анализ на свертываемость крови может помочь определить произошла ли нормализация гемостаза.

Неотложная операция или срочные процедуры

Прием препарата ПрадаксаPP®PP следует временно прекратить. Для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата ПрадаксаPP® PPможет использоваться специфический агент обратного действия идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма.

Прерывание терапии дабигатраном может осложниться развитием тромбоэмболических событий. Лечение препаратом ПрадаксаPP®PP можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаб при условии клинически стабильного состояния пациента и достижения надлежащего гомеостаза.

Оперативные вмешательства по поводу подострых состояний

Прием препарата ПрадаксаPP®PP следует временно прекратить. Операцию/вмешательство следует по возможности отложить до момента, когда после приема последней дозы препарата пройдет не менее 12 часов. Если операцию отложить нельзя, риск кровотечений может повыситься. Риск кровотечений следует соотносить со степенью неотложности вмешательства.

Плановое оперативное вмешательство

По возможности прием препарата ПрадаксаPP® PPдолжен быть временно прекращен, по крайней мере, за 24 часа до проведения хирургических вмешательств или операций. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширной операции, требующих полного гемостаза, рекомендуется прекращение приема препарата  ПрадаксаPP®PP за 2-4 дня до операции.

В таблице 3 приведен обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Таблица 3. Обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций

Почечная функция (КК в мл/мин)

Приблизительный период полувыведения

(часы)

Прекращение приема дабигатрана этексилата перед хирургическими вмешательствами

Высокий риск кровотечений или обширное операционное вмешательство

Стандартный риск

≥ 80

~ 13

За 2 дня

За 24 часа

≥ 50‑< 80

~ 15

За 2‑3 дня

За 1-2 дня

≥ 30‑< 50

~ 18

За 4 дня

За 2‑3 дня

(> 48 часов)

Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция

Для проведения таких процедур, как спинальная анестезия, возможно потребуется полное восстановление гемостатической функции.

В случаях травматической или повторных пункций, а также длительного использования эпидурального катетера возрастает риск развития спинальной или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата  ПрадаксаPP®PP следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. В таких случаях требуется частый контроль состояния пациента для выявления объективных и субъективных неврологических признаков спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный этап

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства терапию препаратом ПрадаксаPP®PP следует возобновить/начать как можно раньше, при условии, что клиническое состояние пациента позволяет это сделать и достигнут надлежащий гемостаз. У пациентов с повышенным риском кровотечений либо избыточного воздействия препарата на организм, в особенности в случаях умеренного нарушения функции почек (так же см. таблицу 2) терапию следует проводить с осторожностью.

Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата ПрадаксаPP®PP для таких пациентов ограничены, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше ВПН) исключались из основных клинических исследований. Опыт применения препарата ПрадаксаPP®PP у этих пациентов отсутствует, в связи с этим, применять препарат у таких пациентов не рекомендуется. Препарат противопоказан при печеночной недостаточности, а также заболеваниях печени, которые могут повлиять на выживаемость (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами P-gp

Следует избегать одновременного применения препарата ПрадаксаPP®PP с индукторами P-gp, так как данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты (ПОАК) прямого действия, включая дабигатрана этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. Особенно у пациентов с положительным результатом трех антифосфолипидных тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к анти-бета 2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть ассоциировано с повышенным риском развития повторных тромботических событий по сравнению с антагонистом витамина К.

Инфаркт миокарда (ИМ)

Общая частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0,82%, 0,81% и 0,64%/год при приеме дабигатрана этексилата 110 мг, 150 мг два раза в сутки и варфарина, соответственно, что привело к повышению относительного риска развития данного заболевания в группе дабигартана на 29% и 27% в сравнении с группой варфарина. Независимо от характера терапии наибольший абсолютный риск ИМ, также как и относительный риск, наблюдался в следующих подгруппах: пациенты с ИМ в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40% и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, повышенный риск ИМ существует у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель или только клопидогрель.

У пациентов с ТГВ/ТЭЛА, принимавших дабигатрана этексилат, был выявлен более высокий риск ИМ, чем у пациентов, получавших варфарин: 0,4% и 0,2% в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, а также 0,8% и 0,1% в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В этом исследовании указанное увеличение частоты ИМ было статистически значимым (p=0,022).

В исследовании RE-SONATE, в котором проводилось сравнение дабигатрана этексилата и плацебо, риск ИМ составил 0,1% у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Пациенты с раком в активной стадии (ТГВ/ТЭЛА)

Безопасность и эффективность применения препарата ПрадаксаPP®PP у пациентов, страдающих ТГВ/ТЭЛА, с раком в активной стадии не определены.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Взаимодействие с переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом для активного переносчика P-gp. Одновременный прием ингибиторов P-gp (см. таблицу 4) может приводить к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.

При отсутствии иных особых указаний в случаях применения дабигатрана одновременно с сильными ингибиторами P-gp требуется тщательное клиническое наблюдение (для выявления признаков кровотечения или анемии). Может потребоваться снижение дозы препарата при одновременном приеме ингибиторов Р-gp.

Таблица 4. Взаимодействие с переносчиками

UUИнгибиторы P-гликопротеина (P-gp)

Одновременный прием противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Кетоконазол

При приеме однократной дозы в 400 мг увеличивается общие значения AUCRR0-∞RR и CRRmaxRR дабигатрана в 2,38 и в 2,35 раза соответственно, а после многократного приема кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки – в 2,53 и в 2,49 раза соответственно

Дронедарон

При одновременном приеме дабигатрана этексилата и дронедарона многократно по 400 мг два раза в сутки значения AUCRR0-∞RR и CRRmaxRR дабигатрана увеличивается в 2,4 и в 2,3 раза соответственно; после однократного приема 400 мг дронедарона – в 2,1 и 1,9 раз соответственно

Итраконазол, циклоспорин

По данным исследования in vitro, можно ожидать эффекта, схожего с тем, что наблюдается на фоне приема кетоконазола.

Глекапревир/пибрентасвир

Как показывает практика, одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной дозой комбинации ингибиторов P-gp глекапревир/пибрентасвир повышает степень воздействия дабигатрана и может увеличить риск кровотечения

Лекарственные препараты, одновременное применение которых с препаратом ПрадаксаPP®PP не рекомендуется

Такролимус

Такролимус, как показали исследования in vitro, оказывает на P-gp ингибирующее действие, близкое по интенсивности к действию итраконазола и циклоспорина. Клинические исследования дабигатрана этексилата в сочетании с такролимусом не проводились. Однако имеющиеся в ограниченном объеме клинические данные о другом субстрате P-gp (эверолимусе) указывают на то, что при применении такролимуса активность P-gp подавляется меньше, чем при применении сильнодействующих ингибиторов P-gp

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении

Верапамил

При приеме ПрадаксаPP®PP (150 мг) одновременно с пероральной терапией верапамилом значения CRRmaxRR и площади под кривой (AUC) для дабигатрана возросли, однако величина этого изменения была разной и зависела от времени приема и лекарственной формы верапамила. Наибольшее увеличение эффекта дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением за час до приема дабигатрана этексилата (CRRmaxRR дабигатрана увеличивалось приблизительно в 2,8 раз, а значение AUC –  приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшается при приеме лекарственной формы пролонгированного действия (значение CRRmaxRR возрастало приблизительно в 1,9 раз, а значение AUC –  приблизительно в 1,7 раз) или приеме многократных доз верапамила (значение CRRmaxRR возрастало приблизительно в 1,6 раз, а значение AUC – приблизительно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (значение CRRmaxRR возросло приблизительно в 1,1 раз, а значение AUC – приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется тем, что всасывание дабигатрана завершается через 2 часа

Амиодарон

При однократном пероральном приеме амиодарона в дозе 600 мг во время терапии препаратом ПрадаксаPP®PP степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дезэтиламиодарона (DEA) практически не менялись. AUC и CRRmaxRR дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раза, соответственно. В связи с тем, что амиодарон имеет длительный период полувыведения, потенциальное взаимодействие препаратов может сохраняться на протяжении нескольких недель после отмены приема амиодарона

Хинидин

Хинидин принимался в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы в 1000 мг. Дабигатрана этексилат принимался два раза в сутки в течение 3 дней, на третий день с или без хинидина. При одновременном приеме с хинидином AUCRRτ,ssRR и CRRmax,ssRR дабигатрана увеличивались в среднем в 1,53 и в 1,56 раз соответственно

Кларитромицин

У пациентов, одновременно принимающих препарат ПрадаксаPP®PP и кларитромицин (в дозировке 500 мг два раза в сутки),концентрация дабигатрана повышается в 1,19 раз, а значения CRRmaxRR - приблизительно в 1,15 раз

Тикагрелор

При одновременном применении дабигатрана этексилата однократно в дозе 75 мг и ударной дозы тикагрелора 180 мг, AUC и CRRmaxRR дабигатрана увеличивались в 1,73 и 1,95 раз соответственно. После многократного приема тикагрелора 90 мг два раза в сутки, CRRmaxRR и AUC дабигатрана увеличивались в 1,56 и 1,46 раз соответственно.

При одновременном назначении ударной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии) AUCRRτ,ssRR и CRRmax,ssRR дабигатрана увеличились в 1,49 и 1,65 раз соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом. При приеме ударной дозы тикагрелора 180 мг через 2 часа после дабигатрана этексил

Свернуть

• Доставка курьером аптеки (г. Алматы)
• Доставка через Kazpost (по РК)

• Карточкой VISA, MasterCard любого банка
• Наличными